MMP12, funkcja płuc i POChP w populacjach wysokiego ryzyka ad 6

Uzyskaliśmy podobne wyniki dla SNP rs737693 (patrz dodatkowe wyniki i tabela 2 w dodatkowym dodatku). eoCOPD i Lovelace
Tabela 3. Tabela 3. Wyniki analiz związku między allelem A . G mniejszym SNP rs2276109 w regionie promotora MMP12 i COPD w kohorcie NAS, eoCOPD i Lovelace. Biorąc pod uwagę nasze ustalenia dotyczące początku POChP w kohorcie NAS, przetestowaliśmy związek pomiędzy SNP rs2276109 i POChP w dwóch dodatkowych kohortach. W analizie tej pomniejszy allel rs2276019 był istotnie związany ze zmniejszonym ryzykiem POChP w kohorty eoCOPD i Lovelace (iloraz szans w kohorcie Lovelace, 0,63, 95% CI, 0,45 do 0,88) (Tabela 3).
Połączona analiza POChP
Zaobserwowaliśmy znaczące powiązanie między mniejszym allelem SNP rs2276109 a zmniejszonym ryzykiem POChP w połączonych danych z kohorty NAS, eoCOPD i Lovelace (Tabela 3). Powiązanie to pozostało istotne w analizie połączonych kohort replikacji (tj. Po wyłączeniu danych z kohorty NAS). Podobne wyniki uzyskaliśmy w połączonej analizie rs737693 i POChP w kohorty NAS i eoCOPD (Tabela 2 w dodatkowym dodatku).
Dyskusja
Większość wcześniejszych badań genetycznych dotyczących funkcji płuc obejmowało pojedynczą kohortę; zgłaszali związki w odniesieniu do specyficznych SNP25, 26, a kierunek skojarzeń27, 28 został niespójnie powtórzony w kolejnych badaniach. Siłą naszego badania jest to, że obejmował on analizę wielu pomiarów funkcji płucnych u dużej liczby pacjentów29 – ponad 20 000 pomiarów FEV1 u ponad 8300 osób.
Stwierdziliśmy, że pomniejszy allel SNP w MMP12 (rs2276109 [-82A . G]) był dodatnio związany z czynnością płuc u dzieci z astmą oraz u dorosłych palaczy z POChP lub zagrożonych POChP. Stwierdziliśmy również, że mniejszy allel SNP rs2276109 był związany ze zmniejszonym ryzykiem POChP u dorosłych palaczy. W kohorcie NAS nieobecność mniejszego allelu rs2276109 była związana z 54% wzrostem ryzyka wystąpienia POChP i ryzykiem populacyjnym POChP wynoszącym 28%; wysoka częstotliwość głównego (wspólnego) allelu prawdopodobnie leży u podstaw tego stosunkowo dużego ryzyka.
Holenderska hipoteza stwierdza, że astma, przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedma płuc są różnymi przejawami jednostki chorobowej, na którą wpływają czynniki gospodarza (np. Skład genetyczny) i czynniki egzogeniczne (np. Palenie papierosów) .3031 Ta hipoteza jest wspierana według naszych ustaleń i innych, 26,32, które sugerują, że pewne warianty genetyczne mogą odgrywać rolę w patogenezie zarówno astmy, jak i POChP.
MMP12 znajduje się na chromosomie 11q22.3, w klastrze genów kodujących metaloproteinazy macierzy. SNP MMP12 związane ze zwiększoną FEV1 są również związane z opóźnionym początkiem POChP i zmniejszonym ryzykiem POChP. SNP rs2276109 jest funkcjonalnym polimorfizmem, którego mniejszy allel (G) jest związany ze zmniejszoną aktywnością promotora poprzez mniej wydajne wiązanie AP-1 w liniach komórkowych mysich i ludzkich monocytów.24 Delecja miejsca wiążącego AP-1 znosi zarówno podstawową, jak i stymulowaną ekspresja MMP12.33 Tak więc, nasze odkrycia są zgodne z korzystną rolą zmniejszonej ekspresji MMP12 w czynności płuc i patogenezie POChP u ludzi.
W kohorcie NAS mniejszy allel rs2276109 był związany ze zwiększoną FEV1, ale nie z szybkością spadku czynności płuc
[podobne: ibuprom max ulotka, lojotokowe zapalenie skory, polimed wrocław ]