MMP12, funkcja płuc i POChP w populacjach wysokiego ryzyka ad 7

Podobnie, nie było związku między dwoma SNPs w MMP12 i szybkością spadku czynności płuc w badaniu zdrowia płuc (NCT00000568) 34. Chociaż w tym raporcie odnotowano asocjacje między haplotypami, w tym SNP w MMP12, a pogorszeniem czynności płuc. Badania wykazały, że asocjacje były niekonsekwentne w kierunku i nie były replikowane w innych kohortach.35 Nasze wyniki sugerują, że warianty MMP12 są determinantami poziomu czynności płuc u osób, które są zagrożone niedrożnością dróg oddechowych (np. osoby z astmą i palaczami) . Nasze badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, zaobserwowaliśmy znaczące asocjacje dla rs2276109 w połączonych analizach, ale wyniki te nie były jednakowo istotne w każdej z analizowanych kohort. Może to być związane ze złagodzonym działaniem tego SNP w kohortach niskiego ryzyka (np. Tych, które obejmowały osoby bez astmy), fałszywie ujemnymi wynikami z powodu małych próbek (np. W NETT35) lub potencjalnymi skutkami leczenia (np. W CAMP ).
Po drugie, błędne stwierdzenie mogło negatywnie wpłynąć na naszą analizę FEV1 w CAMP i NETT, ponieważ oba badania wykluczały pacjentów na podstawie nasilenia choroby (w przypadku CAMP i NETT) lub zmniejszenia nasilenia choroby (w przypadku NETT), jak zdefiniowano zgodnie z pomiarami FEV1.11,14 Oprócz różnic w czynnikach geograficznych i historii przodków pomiędzy kohortami GACRS i CAMP, mogły wystąpić różnice w ekspozycji na alergeny. Kostarykańczycy są narażeni na wysoki poziom alergenów roztoczy kurzu, 36 czynnik, który może być istotny, ponieważ ekspozycja na alergeny roztoczy kurzu może prowadzić do uwalniania prozapalnych cytokin przez szlak zależny od AP-1.
Po trzecie, nasze wyniki dla rs737693 i rs2276109 powinny być postrzegane jako pojedyncze odkrycie, ponieważ te SNP są w ścisłym braku równowagi wiązania (r2> 90%) we wszystkich analizowanych kohortach. Chociaż podejrzewamy, że nasze wyniki są wyjaśnione przede wszystkim przez zmianę w obrębie miejsca wiązania AP-1 promotora MMP12 (rs2276109), warianty w 3 regionie genomowym MMP12 (rs737693) mogą stanowić alternatywne lub dodatkowe wyjaśnienie naszych wyników. Wykazano, że miejsca wiążące w regionie 3 genomowym wpływają na transkrypcję innej metaloproteinazy macierzy.38 Chociaż nie badaliśmy SNP we wszystkich genach sąsiadujących z MMP12, nasze wyniki negatywne dla MMP3 i wzory sprzężenia i nierównowagi dla regionu MMP12 w HapMap (ryc. w dodatkowym dodatku) sugeruje, że nasze wyniki wynikają z różnic w MMP12. Nie było związku pomiędzy SNPs w nierównowadze sprzężeń z rs2276109 i FEV1 u dorosłych w British Birth Cohort, co jest zgodne z naszymi negatywnymi wynikami w odniesieniu do związku pomiędzy rs2276109 i FEV1 u osób bez astmy i u osób, które nigdy nie paliły. Jednak dodatkowe odkrycia związku między SNMP SNMP i FEV1 w brytyjskiej kohorcie urodzeniowej sugerują, że w MMP12 mogą występować dodatkowe warianty wrażliwości na czynność płuc. 39
Na koniec należy zachować ostrożność przy interpretacji ryzyka związanego z populacją w wyniku naszych analiz Chociaż nasze odkrycia silnie sugerują, że MMP-12 odgrywa rolę w określaniu czynności płuc i podatności na POChP w grupach wysokiego ryzyka, znajomość genotypu dla wariantu MMP12 nie dodaje do zmiennych klinicznych w przewidywaniu początku POChP (co jest zgodne z wcześniejszymi ustaleniami dotyczącymi zdolności predykcyjnej replikowanych powiązań genetycznych) .40
Podsumowując, nasze odkrycia sugerują, że mniejszy allel SNP rs2276109 w MMP12 jest związany z czynnością płuc u dzieci z astmą i dorosłymi palaczami, a także z ryzykiem POChP u dorosłych palaczy.
[podobne: terbilum, lojotokowe zapalenie skory, certus wagrowska ]